310 tuubo bir ah oo bir ah oo aan bir lahayn, qayb kiimiko ah, doorka dystrophin glycoprotein ee isku-dhafka unugyada murqaha

Waad ku mahadsan tahay booqashada Nature.com.Waxaad isticmaalaysa nooc browser ah oo leh taageero CSS xaddidan.Waayo-aragnimada ugu fiican, waxaan kugula talineynaa inaad isticmaasho browser-ka la cusboonaysiiyay (ama aad damiso Habka Laqabsiga ee Internet Explorer).Intaa waxaa dheer, si loo hubiyo taageerada joogtada ah, waxaan ku tusineynaa goobta aan lahayn qaabab iyo JavaScript.
Sliders oo muujinaya saddex maqaal sawirkiiba.Isticmaal badhamada dambe iyo kuwa xiga si aad ugu dhex gudubto boggaga, ama badhamada kantaroolaha slide ee dhamaadka si aad ugu gudubto sawir kasta.

310 alaab-qeybiyeyaal tuubbo gariirad ah oo bir ah

Dystrophin waa borotiinka ugu weyn ee isku-dhafka dystrophin-glycoprotein (DGC) ee muruqyada lafaha iyo wadnaha.Dystrophin waxay ku xidhaa cytoskeleton actin iyo matrixka unugyada ka baxsan (ECM).Dillaaca xidhiidhka ka dhexeeya matrix-ka ka-baxsan iyo cytoskeleton-ka-ku-xidhan-ku-jirka ah wuxuu yeelan karaa cawaaqib xun oo ku yimaada homeostasis ee unugyada lafaha, taasoo keenta tiro ka mid ah dystrophies muruqa.Intaa waxaa dheer, luminta DGC-yada shaqaynaysa waxay horseeddaa wadne xanuunka wadnaha oo sii kordha iyo dhimasho dhicis ah.Dystrophin waxay u shaqeysaa sidii guga molecular, DHA waxay door muhiim ah ka ciyaartaa ilaalinta sharafta sarcolemma.Intaa waxaa dheer, caddayntu waxay ururinaysaa isku xidhka DGC iyo calaamadaynta farsamada, in kasta oo doorkan weli si liidata loo fahmay.Maqaalkan dib u eegista ayaa ujeedadiisu tahay in la bixiyo aragtida casriga ah ee DGC-yada iyo doorka ay ku leeyihiin farsamaynta.Waxaan marka hore ka wada hadalnaa xiriirka adag ee u dhexeeya makaanikada unugyada muruqa iyo shaqada, ka dibna dib u eegid cilmi-baaris dhowaan ku saabsan doorka isku-dhafka glycoprotein ee dystrophin ee mechanotransduction iyo dayactirka daacadnimada biomechanical unugga muruqa.Ugu dambeyntii, waxaan dib u eegis ku sameyneynaa suugaanta hadda jirta si aan u fahamno sida DGC-ga calaamadeynta ay isku xirto waddooyinka makaanikada si loo muujiyo qodobbada faragelinta mustaqbalka ee mustaqbalka, iyada oo si gaar ah diiradda loo saaro wadnaha wadnaha.
Unugyadu waxa ay si joogto ah ula xidhiidhaan deegaankooda yar-yar, wada-hadal laba-dhinac ah oo u dhexeeya iyaga ayaa lagama maarmaan u ah tarjumaada iyo is-dhexgalka macluumaadka biomechanical.Biomechanics waxay xakameysaa dhacdooyinka muhiimka ah ee soo socda (tusaale, dib u habeynta cytoskeletal) iyadoo la xakameynayo guud ahaan phenotype-ka gacanta ee goobta iyo waqtiga.Udub dhexaad u ah habkan ku jira wadnaha-cardiomyocytes waa gobolka kharashka, gobolka ay sarcolemma ku xirto sarcomere ka kooban isku-dhafka integrin-talin-vinculin iyo dystrophin-glycoprotein (DGC).Marka lagu xidho cytoskeleton-ka gudaha unugyada, kuwan adhesions focal discrete (FAs) waxay faafiyaan isbeddelka unugyada biomechanical iyo biochemical ee xakameynaya kala duwanaanshaha, fidinta, organogenesis, socdaalka, horumarka cudurka, iyo in ka badan.U beddelka xoogagga biomechanical-ka ee biochemical iyo/ama (epi) isbeddellada hidde-raaca waxaa loo yaqaannaa mechanotransduction1.
Reseptor transmembrane integrin 2 ayaa muddo dheer loo yaqaanay inuu ku xidho matrix-ka unugyada ka baxsan unugyada isla markaana dhexdhexaadiya calaamadaynta gudaha iyo dibedda labadaba.Si la mid ah kuwa isku dhafan, DGCs waxay ECM ku xidhaan cytoskeleton, iyaga oo samaynaya xidhiidh muhiim ah oo u dhexeeya bannaanka iyo gudaha unugga3.Dystrophin dhererka buuxa (Dp427) ayaa ugu horreyn lagu muujiyaa wadnaha iyo murqaha lafaha, laakiin sidoo kale waxaa lagu arkay unugyada habdhiska dhexe ee neerfayaasha, oo ay ku jiraan retina iyo Purkinje tissue4.Isbeddellada ku jira isku-dhafka iyo DGC ayaa loo maleynayaa inay yihiin sababaha murqaha dystrofiga iyo horumarinta wadna xanuunka wadnaha (DCM) (Shaxda 1)5,6.Gaar ahaan, isbeddellada DMD ee dejinaya borotiinka dystrophin ee dhexe ee DGCs waxay sababaan Duchenne dystrophy muruqa (DMD)7.DGC waxay ka kooban tahay dhowr qaybood oo hoose oo ay ku jiraan α- iyo β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, iyo dystrophin8.
Dystrophin waa borotiinka cytoskeletal oo ay dejisay DMD (Xp21.1-Xp22) kaas oo door dhexe ka ciyaara ilaalinta DGC.DGC waxay ilaalisaa daacadnimada sarcolemma, xuubka balaasmaha ee unugyada muruqa.Dystrophin waxay sii yaraynaysaa dhaawaca uu keeno foosha iyadoo u dhaqmaysa sidii guga molecular iyo molecular scaffold9,10.Dystrophin dhererkiisu dhan yahay wuxuu leeyahay miisaan kelli ah oo ah 427 kDa, si kastaba ha ahaatee, iyada oo ay ugu wacan tahay dhiirrigeliyeyaal badan oo gudaha ah oo ku jira DMD, waxaa jira dhowr isoforms oo si dabiici ah u dhaca, oo ay ku jiraan Dp7111.
Barootiinnada dheeriga ah ayaa lagu muujiyey inay ku kooban yihiin dystrophin, oo ay ku jiraan mechanotransducers run ah sida neuronal nitric oxide synthase (nNOS), borotiinka Haa-la-xidhiidha (YAP), iyo caveolin-3, sidaas darteed matala qaybaha muhiimka ah ee calaamadaha gacanta.Isku-dhafka 12, 13, 14. Marka lagu daro adhesion, habka gacanta ee la xidhiidha isdhexgalka u dhexeeya unugyada iyo matrixka, oo ay sameeyeen integrins iyo bartilmaameedyadooda hoose, labadan dhismo waxay matalaan isdhexgalka u dhexeeya "gudaha" iyo "dibadda" unugga .Ka ilaalinta ku dheggan xudunta u ah burburka aan caadiga ahayn waxay muhiim u tahay hab-dhaqanka unugyada iyo badbaadada.Intaa waxaa dheer, taageerada xogta in dystrophin waa modulator of channels ion makanosensitive, oo ay ku jiraan kanaalada fidsan-firfircoon, gaar ahaan L-nooca Ca2 + channels iyo TRPC 15 channels.
Inkasta oo dystrophin ay muhiim u tahay shaqada homeostatic ee unugyada murqaha ee qallafsan, hababka taageerada saxda ah ayaa aad u cad, gaar ahaan doorka dystrophin iyo awoodda ay u leedahay inay u dhaqmaan sidii makaanissor iyo difaac farsamo.Sababo la xiriira luminta dystrophin, dhowr su'aalood oo aan laga jawaabin ayaa soo baxay, oo ay ku jiraan: borotiinnada makaansiga leh sida YAP iyo AMPK ayaa si khaldan loo fahmay sarcolemma;Ma jiraan is-dhaafsi leh is-dhexgal, duruufo u horseedi kara farsamayaqaan aan caadi ahayn?Dhammaan sifooyinkan ayaa laga yaabaa inay gacan ka geystaan ​​nooca daran ee DCM ee lagu arko bukaannada qaba DMD.
Intaa waxaa dheer, isku dhafka isbeddelada biomechanics-ka gacanta ee guud ahaan phenotype DMD waxay leedahay saameyn caafimaad oo muhiim ah.DMD waa dystrophy muruqa ee X-xiran oo saameeya 1:3500-5000 ragga, oo lagu garto luminta hore ee dhaqdhaqaaqa (<5 sano) iyo DCM horumarsan oo leh saadaalin aad uga xun DCM ee etiologies kale16,17,18.
Biomechanics-ka luminta dystrophin si buuxda looma sifeyn, halkan waxaan dib u eegeynaa cadeymaha taageeraya fikradda ah in dystrophin uu runtii ciyaaro door makaano ilaalin ah, ie ilaalinta sharafta sarcolemma, oo muhiim u ah farsamaynta.Intaa waxaa dheer, waxaan dib u eegnay caddaynta soo jeedinaysa isdhaafsi muhiim ah oo leh integrins, gaar ahaan ku xiraya laminin α7β1D ee unugyada murqaha ee qallafsan.
Gelida iyo tirtiridda ayaa mas'uul ka ah tiro badan oo isbeddello ah oo ku jira DMD, iyadoo 72% isbeddellada ay sababeen isbeddelladan19.Kiliinikada, DMD waxay soo bandhigtaa yaraanta (≤5 sano) oo leh hypotension, calaamad Gower togan, dib u dhac ku yimid isbeddellada da'da la xiriira, dib u dhac maskaxeed, iyo atrophy muruqa lafaha.Dhibaatada neefsashada ayaa taariikh ahaan ah sababta ugu weyn ee dhimashada bukaannada DMD, laakiin daryeelka taageerada ee la wanaajiyey (corticosteroids, cadaadiska joogtada ah ee hawo-mareenka) ayaa kordhisay rajada nolosha bukaannadaas, iyo da'da dhexe ee bukaannada DMD ee dhashay ka dib 1990 waa 28.1 sano 20,21 ..Si kastaba ha ahaatee, marka badbaadada bukaanku korodho, saadaasha horumarka DCM ayaa si aad ah uga sii dareysa marka loo eego kuwa kale ee wadnaha-cardiomyopathies16, taasoo horseedaysa marxaladda ugu dambeysa ee wadnaha, taas oo hadda ah sababta ugu weyn ee dhimashada, oo u dhiganta qiyaastii 50% dhimashada DMD17,18.
Horumarka DCM waxaa lagu gartaa kororka fidinta hadhka bidix ee kor u kaca iyo u hoggaansanaanta, khafiifinta ventricular, kororka fayraska fibrofatty, hoos u dhaca shaqada systolic, iyo korodhka soo noqnoqda ee arrhythmias.Darajada DCM ee bukaanada qaba DMD waxay ku dhowdahay mid caalami ah da'da qaan-gaarka (90% ilaa 18 da'da), laakiin waxay ku jirtaa qiyaastii 59% bukaanada 10 da'da8,22.Wax ka qabashada arrintan ayaa ah mid muhiim ah maadaama jajabka ka saarista hawo-mareenka bidix uu si joogto ah hoos ugu dhacayay 1.6% sannadkii23.
Wadnaha wadnaha waxay ku badan yihiin bukaanada qaba DMD, gaar ahaan sinus tachycardia iyo tachycardia ventricular, waana sababta dhimashada degdega ah ee wadnaha22.Arrhythmias waa natiijada dhexgalka fibrofatty, gaar ahaan qaybta hoose ee ventricle bidix, taas oo wax u dhimaysa wareegga soo noqoshada iyo sidoo kale [Ca2 +] cillad ka shaqeynta iyo ion channel dysfunction24,25.Aqoonsiga bandhiga wadnaha ee bukaan-socodka waa muhiim, maadaama xeeladaha daawaynta hore ay dib u dhigi karaan bilawga DCM daran.
Muhiimadda daaweynta xanuunka wadnaha iyo xanuunka muruqyada lafaha ayaa lagu muujiyay daraasad xiiso leh oo isticmaalay qaabka jiirka ee DMD oo loo yaqaan mdx26 si loo barto saameynta hagaajinta unugyada lafaha iyada oo aan wax laga qaban dhibaatooyinka wadnaha ee hoose ee ku jira DMD.Halkan, qorayaashu waxay muujiyeen koror 5-laab ah oo isbar-bar socda oo ku yimid shaqeyn la'aanta wadnaha ka dib hagaajinta murqaha lafaha, iyo jiirarka ayaa si weyn hoos ugu dhacay jajabka jeexitaanka26.Shaqada murqaha lafaha oo la hagaajiyay ayaa u oggolaanaysa dhaqdhaqaaqa jirka sare inuu culeys badan saaro myocardium, taasoo ka dhigaysa mid aad ugu nugul cilladda guud.Tani waxay muujinaysaa muhiimada ay leedahay daaweynta bukaanada DMD guud ahaan iyo ka taxadarida daaweynta muruqa lafaha oo keliya.
DGC-yadu waxay qabtaan dhowr hawlood oo dheeri ah, kuwaas oo ah, inay siiyaan xasillooni qaabdhismeed sarcolemma, waxay noqdaan unug unugyo ah oo u dhaqma sida isku xirka calaamadaynta, nidaamiya kanaalka ion makanosensitive, xudunta mechanotransduction costal, iyo ka qayb qaadashada gudbinta xoogga lateral ee gobolka feeraha (Jaantus. 1b)..Dystrophin ayaa door muhiim ah ka ciyaara awooddan, sababtoo ah joogitaanka dhiirrigeliyeyaal badan oo gudaha ah, waxaa jira dhowr isoforms oo kala duwan, mid kastaa wuxuu ka ciyaaraa door ka duwan unugyo kala duwan.Muujinta nudaha kala duwan ee isoforms dystrophin ee kala duwan waxay taageertaa fikradda ah in isoform kastaa uu ciyaaro door ka duwan.Tusaale ahaan, unugyada wadnuhu waxay muujinayaan dhererka buuxa (Dp427m) iyo sidoo kale Dp71m isoform ee gaaban ee dystrophin, halka unugyada lafaha kaliya ay muujinayaan kan ugu horreeya labada.U fiirsashada doorka nooc-hoosaad kastaa wuxuu muujin karaa ma aha oo kaliya shaqadiisa jir ahaaneed, laakiin sidoo kale pathogenesis of dystrophy muruqa.
Qaabka qaabaysan ee dystrophin-dherer buuxa (Dp427m) iyo kan yar, go'an ee Dp71 isoform.Dystrophin waxay leedahay 24 soo noqnoqda oo ay kala soocaan afar siddo, iyo sidoo kale domain-binding domain (ABD), cysteine-rich (CR) domain, iyo C-terminus (CT).La-hawlgalayaasha muhiimka ah ee xidhidha ayaa la aqoonsaday, oo ay ku jiraan microtubules (MTs) iyo sarcolemma.Waxa jira isoforms badan oo Dp71 ah, Dp71m waxa loola jeedaa nudaha murqaha iyo Dp71b waxa loola jeedaa isoform nudaha neerfaha.Gaar ahaan, Dp71f waxaa loola jeedaa cytoplasmic isoform ee neurons.b Isku-xidhka dystrophin-glycoprotein (DHA) wuxuu ku yaalaa sarcolemma guud ahaan.Xoogaga biomechanical-ka waxay u kala beddelaan ECM iyo F-actin.Ogsoonow isdhaafsiga suurtagalka ah ee u dhexeeya DGC-yada iyo adhesion-ka, Dp71 waxa laga yaabaa inay door ku yeelato adhesions focal.Waxaa lagu sameeyay Biorender.com.
DMD waa dystrophy muruqa ee ugu caansan waxaana sababa isbeddellada ku jira DMD.Si kastaba ha ahaatee, si aan si buuxda ugu mahadnaqno fahamkeena hadda ee doorka anti-dystrophin, waxaa muhiim ah in la dhigo macnaha guud ee DGC guud ahaan.Haddaba, borotiinada kale ee ka kooban ayaa si kooban loo sifeyn doonaa.Halabuurka borotiinka ee DGC wuxuu bilaabay in la barto dabayaaqadii 1980-meeyadii, iyadoo fiiro gaar ah loo leeyahay dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 iyo Ervasti30 waxay sameeyeen daahfur muhiim ah iyagoo aqoonsaday dystrophin, borotiinka 427 kDa ee muruqa qallafsan31.
Ka dib, iskudhafyada kale ayaa la muujiyay inay la xiriiraan dystrophin, oo ay ku jiraan sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, iyo syntrophins8, kuwaas oo wada jir ah qaabka DGC ee hadda jira.Qaybtani waxa ay marka hore faafin doontaa caddaynta doorka DGC ee aragtida makaanisyada iyada oo si faahfaahsan loo baadho qaybaha gaarka ah.
Dhererka dhererka buuxa ee dystrophin isoform ee ku jira unugyada murqaha ee qallafsan waa Dp427m (tusaale "m" muruqa si loo kala saaro maskaxda) waana borotiin weyn oo qaabeysan oo leh afar qaybood oo shaqeynaya oo ku yaal hoosta sarcolemma cardiomyocyte, gaar ahaan gobolka kharashka. 29, 32. Dp427m, oo lagu dhejiyay hiddo-wadaha DMD ee Xp21.1, wuxuu ka kooban yahay 79 exons oo laga soo saaray 2.2 megabases oo sidaas awgeed waa hidda-wadaha ugu weyn ee genome8.
Dhawr dhiirrigeliyeyaal gudaha ah oo ku jira DMD waxay soo saaraan isoforms dystrophin oo kala go'ay oo badan, kuwaas oo qaarkood yihiin unug gaar ah.Marka la barbar dhigo Dp427m, Dp71m si weyn baa loo gooyay oo waxaa ka maqan spectrin repeat domain ama N-terminal ABD domain.Si kastaba ha ahaatee, Dp71m waxa ay haysaa qaab dhismeedka xidhidhiyaha C-terminal.Wadnaha wadnaha, doorka Dp71m ma cadda, laakiin waxaa la muujiyay in lagu soo koobay T tubules, taasoo soo jeedinaysa inay gacan ka geysan karto nidaaminta isku xirka kicinta-kicinta 33,34,35.Aqoontayada, daahfurka Dp71m ee dhawaanta ee unugyada wadnaha ayaa helay dareen yar, laakiin cilmi-baarisyada qaarkood waxay soo jeedinayaan in ay la xiriirto kanaalka ion-ka-firfircoon ee firfircoon, Masubuchi wuxuu soo jeediyay in laga yaabo inay door ka qaadato nidaamka nNOS33., 36. Marka sidaas la sameeyo, Dp71 waxay heshay fiiro gaar ah oo ku saabsan neurophysiology iyo cilmi-baarista platelet, meelaha laga yaabo inay bixiyaan aragtida doorka wadnaha 37,38,39.
Unugyada dareemayaasha, isoform-ka Dp71b ayaa inta badan lagu muujiyaa, iyadoo 14 isoforms la sheegay38.Tirtiridda Dp71b, oo ah maamule muhiim ah oo ah kanaalada aquaporin 4 iyo Kir4.1 potassium ee habka dhexe ee neerfayaasha, ayaa la muujiyay in ay beddelaan qulqulka xannibaadda dhiigga-maskaxda40.Marka la eego doorka Dp71b ee qawaaniinta kanaalka ion, Dp71m waxaa laga yaabaa inay door la mid ah ka ciyaarto wadnaha wadnaha.
Joogitaanka DGC ee ganglia costal isla markiiba waxay muujineysaa doorka mechanotransduction, runtiina waxaa la muujiyay in ay la wadaagto integrin-talin-vinculin complexes 41.Waxaa intaa dheer, marka la eego in qaybta kharashka ahi ay diiradda saarayso farsamaynta transverse transverse, meelaynta Dp427m halkan waxay muujinaysaa doorka ay ku leedahay ilaalinta unugyada waxyeelada ay keento foosha.Dheeraad ah, Dp427m waxay la falgashaa actin iyo cytoskeleton microtubule, taas oo dhamaystiraysa xidhiidhka ka dhexeeya deegaanka gudaha iyo matrixka ka baxsan unugyada.
N-terminus-ka ka kooban actin-binding domain 1 (ABD1) wuxuu ka kooban yahay laba qaybood oo calmodulin homology (CH) kuwaas oo looga baahan yahay dhexgalka F-actin iyo ku xidhidhiyaha γ-actin isoform-ka sarcolemma42,43.Dystrophin waxa laga yaabaa inay gacan ka geysato guud ahaan viscoelasticity of cardiomyocytes iyada oo lagu dhejinayo cytoskeleton-ka hoose ee sarcolemmal, iyo meelaynteeda ganglia costal waxay taageertaa ku lug lahaanshaha mechanotransduction iyo sidoo kale mechanoprotection44,45.
Qaybta xudunta u ah waxay ka kooban tahay 24 borotiino-u eg oo soo noqnoqda, mid walbana dhererkiisu waa 100 haraaga amino acid.Soo-celinta spectrin-ka ayaa lagu dhex-dhex-yaacaa afar qaybood oo isku dhejis ah, taasoo siinaysa borotiinka dabacsanaan iyo heer sare oo fiditaan ah.Dystrophin spectrin soo noqnoqda waxay ku dhex faafi kartaa awoodo kala duwan oo nafsi ah (15-30 pN) oo ku fidsan 21 nm ilaa 84 nm, xoogag lagu gaari karo foosha myosin 46.Astaamahan spectrin-ka soo noqnoqda waxay u oggolaanayaan dystrophin inuu u dhaqmo sidii nuugeeyaha shoogga molecular.
Usha dhexe ee Dp427m waxay hubisaa in ay ku jirto sarcolemma, gaar ahaan, iyada oo loo marayo isdhexgalka hydrophobic iyo electrostatic oo leh fosfatidylserine 47,48.Waxa xiiso leh, xudunta dhexe ee dystrophin waxay si kala duwan ula falgashaa sarcolemma phospholipids ee unugyada lafaha iyo wadnaha, oo laga yaabo inay ka tarjumayso qaababka guga ee kala duwan.halis ah, halka muruqyada lafaha ay sidoo kale la xiriiraan R10-R1249.
Ku xidhida cytoskeleton γ-actin waxay u baahan tahay ABD2 spectrin ku celiska gobolka 11-17, kaas oo ka kooban haraaga amino acid ee aasaasiga ah kana duwan F-actin-binding CH domain.Microtubules waxay si toos ah ula falgalaan xudunta asaasiga ah ee dystrophin, isdhexgalkani wuxuu u baahan yahay hadhaaga spectrin soo noqnoqda 4-15 iyo 20-23, joogitaanka ankyrin B ayaa looga baahan yahay si looga hortago sameynta microtubules ee goobtan.Tuubooyinka ayaa maqan 50,51,52.Farqiga u dhexeeya microtubules iyo dystrophin ayaa la muujiyay inay ka sii darayaan cudurka DMD iyadoo la kordhinayo noocyada ogsijiinta falcelinta (X-ROS).
Qaybta CR ee loo maro ankyrin B waa barroosin kale oo loogu talagalay sarcolemmal fosfolipids52.Ankyrin-B iyo ankyrin-G ayaa looga baahan yahay meelaynta feeraha ee dystrophin/DGC, maqnaanshahoodana waxay keentaa qaabka sarcolemmal ee fidsan ee DGC52.
Goobta CR waxay ka kooban tahay WW xidhidhiyaha kaas oo si toos ah ula falgala ujeedada xidhitaanka PPxY ee β-DG.Marka lagu xidho isku-xidhka dystrophin-glycan, dystrophin waxay dhamaystiraysaa xidhiidhka ka dhexeeya gudaha iyo dibadda unugga54.Xidhiidhkani waxa uu muhiim u yahay murqaha qallafsan, sida ay caddaynayso xaqiiqda ah in carqaladaynta xidhiidhka ka dhexeeya ECM iyo gudaha unugga ay keento dystrophy muruqa ee nolosha xaddidaya.
Ugu dambeyntii, goobta CT-ga waa gobol si heer sare ah loo ilaaliyo kaas oo sameeya helix isku xiran oo muhiim u ah ku-xidhka α-dystrobrevin iyo α1-,β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin waxay ku xidhan tahay qaybta CT ee dystrophin waxayna siisaa iska caabin dheeraad ah dystrophin ee sarcolemma57.
Inta lagu jiro koritaanka uurjiifka iyo uurjiifka, Utrophin waxaa si weyn loogu muujiyaa unugyo kala duwan, oo ay ku jiraan unugyada endothelial, unugyada neerfayaasha, iyo unugga murqaha oo qallafsan58.Utrophin waxaa lagu muujiyey UTRN oo ku taal koromosoom 6q waana autolog dystrophin oo leh 80% homology protein.Inta lagu jiro korriinka, utrophin waxaa lagu meeleeyaa sarcolemma laakiin si muuqata ayaa lagu xakameynayaa unugyada murqaha ee dhalmada ka dib, halkaasoo lagu beddelay dystrophin.Dhalashada ka dib, meelaynta utrophin waxay ku kooban tahay seedaha iyo isgoysyada neuromuscular ee muruqyada lafaha58,59.
Wada-hawlgalayaasha isku xira Utrophin waxay si weyn ula mid yihiin kuwa dystrophins, inkastoo qaar ka mid ah kala duwanaanshiyaha muhiimka ah lagu tilmaamay.Tusaale ahaan, dystrophin waxay la falgashaa β-DG iyada oo loo marayo domainka WW, kaas oo ay dejisay domain ZZ (oo lagu magacaabo awoodda ay ku xirto laba ion zinc) gudaha gobolka CT, halkaas oo haraaga cysteic acid 3307-3354 ay si gaar ah muhiim ugu tahay isdhexgalka60 ., 61. Utrophin sidoo kale waxay ku xidhan tahay β-DG iyada oo loo marayo domain WW / ZZ, laakiin hadhaaga saxda ah ee taageeraya isdhexgalka ayaa ka duwan haraaga dystrophin (3307-3345 ee dystrophin iyo 3064-3102 ee utrophin) 60,61.Muhiimad ahaan, isku-xidhka utrophin ee β-DG wuxuu ahaa qiyaastii 2-laab hoose marka loo eego dystrophin 61. Dystrophin ayaa la soo sheegay inuu ku xidho F-actin iyada oo loo marayo spectrin soo noqnoqda 11-17, halka goobaha la midka ah ee utrophin aysan ku xiri karin F-actin, xitaa at uruurin sare, laakiin waxay la falgali karaan CH-domainskooda.Ficilka 62,63,64.Ugu dambeyntii, si ka duwan dystrophin, utrophin kuma xiri karo microtubules51.
Biomechanically, utrophin spectrin soo noqnoqda waxay leeyihiin qaab soo ifbixid oo kala duwan marka loo eego dystrophin65.Utrophin-spectrin waxay ku celisaa geynta ciidamada sare, oo la mid ah titin laakiin aan ahayn dystrophin65.Tani waxay la socotaa meelaynteeda iyo doorka ay ku leedahay gudbinta xoog laastikada adag ee isgoysyada seedaha, laakiin waxa laga yaabaa inay ka dhigto utrofin mid aan ku habboonayn inuu u dhaqmo sida guga molecular ee xoogagga kaydinta ee ay keentay foosha 65 .Isku soo wada duuboo, xogtani waxay soo jeedinaysaa in kartida wax-is-beddelka iyo mechanobuffering laga yaabo in la beddelo iyada oo ay jirto jiritaanka xad-dhaafka utrophin, gaar ahaan la siiyay la-hawlgalayaasha kala duwan / farsamooyinka, si kastaba ha ahaatee tani waxay u baahan tahay daraasad tijaabo ah oo dheeraad ah.
Marka laga eego aragtida shaqada, xaqiiqda ah in utrophin la rumeysan yahay inay saameyn la mid ah ku leedahay dystrophin ayaa ka dhigaysa bartilmaameed daweyn oo suurtagal ah DMD66,67.Dhab ahaantii, qaar ka mid ah bukaannada DMD ayaa lagu muujiyay inay si xad dhaaf ah u muujinayaan utrophin, oo laga yaabo inay tahay habka magdhowga, iyo phenotype ayaa si guul leh loogu soo celiyay moodeelka jiirka oo leh utrophin xad-dhaaf ah 68.Iyadoo kor u qaadista utrophin ay tahay istiraatiijiyad daweyn oo macquul ah, tixgelinta faraqa rasmiga ah iyo midka shaqeynaya ee utrofin iyo dystrophin iyo utility ee keenista muujinta xad-dhaafka ah ee ku habboon meelaynta saxda ah ee sarcolemma ayaa ka dhigaysa istiraatijiyadda muddada-dheer ee utrophin weli ma cadda.Waxaa xusid mudan, sidayaasha dheddigga ah waxay muujinayaan qaab mosaic ah oo muujinta utrophin, iyo saamiga u dhexeeya dystrophin iyo utrophin ayaa laga yaabaa inay saameyn ku yeelato heerka cudurka wadnaha ee dillaacay ee bukaannadan,69 inkasta oo moodooyinka xuubka sidayaalku muujiyeen..
Dystroglycan subcomplex wuxuu ka kooban yahay laba borotiino, α- iyo β-dystroglycan (α-, β-DG), labadaba laga soo guuriyay hidda-wadaha DAG1 ka dibna turjumaadda ka dib waxay u kala jajabeen laba qaybood oo borotiinno ah 71.α-DG waa mid aad u glycosylated dhinaca ka baxsan unugyada DGCs waxayna si toos ah ula falgalaan hadhaaga proline ee laminin α2 iyo sidoo kale agrin72 iyo picaculin73 iyo gobolka CT / CR ee dystrophin73,74,75,76.Glycosylation O-linked, gaar ahaan haraaga serine, ayaa looga baahan yahay la falgalka ECM.Dariiqa glycosylation-ka waxaa ku jira enzymes badan kuwaas oo isbeddelkoodu u horseedo dystrophy muruqa (sidoo kale eeg Shaxda 1).Kuwaas waxaa ka mid ah O-mannosyltransferase POMT2, fucutin iyo borotiinka la xidhiidha fucutin (FKRP), laba ribitol phosphotransferases oo ku daraya tandem ribitol phosphates ee glycan core, iyo borotiinka LARGE1 oo ku daraya xylose iyo glucose.Uronic acid polysaccharide oo toosan, oo sidoo kale loo yaqaano matrix glycan dhamaadka glycan77.FKRP waxay sidoo kale ku lug leedahay horumarinta iyo dayactirka ECM, iyo isbeddellada ku jira waxay keenaysaa hoos u dhaca muujinta laminin α2 iyo α-DG77,78,79.Intaa waxaa dheer, FKRP waxay sidoo kale hagi kartaa samaynta lamina basal iyo matrixka ka baxsan unugyada wadnaha iyada oo loo marayo glycosylated fibronectin 80.
β-DG waxa uu ka kooban yahay ujeedo xidhitaan ah PPxY kaas oo si toos ah u soo koobaya oo soo saarayaasha YAP12.Tani waa helitaan xiiso leh maadaama ay tilmaamayso in DGC ay nidaamiso wareegga unugyada kardhomyocyte.α-DH ee cardiomyocytes ee dhallaanka cusub waxay la falgalaan agrin, taas oo kor u qaadeysa dib u soo kabashada wadnaha iyo DGC76 lysis sababtoo ah korriinka unugyada.Marka ay cardiomyocytes bislaadaan, muujinta aggrin ayaa hoos u dhaceysa doorka laminin, taas oo loo maleynayo inay gacan ka geysaneyso xiritaanka wareegga unugyada76.Morikawa12 waxay muujisay in garaacista labanlaab ee dystrophin iyo salvador, oo ah maamulaha xun ee YAP, uu keeno hyperproliferation of cardiomyocytes ee rumen-ka keena infarct.Tani waxay keentay fikradda xiisaha leh ee ah in wax-ka-qabashada YAP ay noqon karto mid qiimo leh si looga hortago luminta unugyada ka dib wadnaxanuun myocardial.Sidaa darteed, qallafsanaanta DGC-da ee agriin-ku-soo-baxa waxay matali kartaa dhidib u oggolaanaya firfircoonida YAP waana dariiq macquul ah oo dib u soo kabashada wadnaha.
Farsamo ahaan, α- iyo β-DG ayaa looga baahan yahay si loo ilaaliyo isdhexgalka u dhexeeya sarcolemma iyo lakabka asalka ah 81.Labada α-DG iyo α7 integrins waxay gacan ka geystaan ​​abuurista xoogga ganglion ee kharashka, iyo luminta α-DG waxay sababtaa kala-soocidda sarcolemma ee lamina basal, taasoo ka dhigaysa unugyada lafaha lafaha inay u nugul yihiin dhaawaca soo-baxa.Sidii hore loo sharraxay, isku-dhafka dystroglycan wuxuu nidaamiyaa guud ahaan isbeddelka DGC-yada, halkaas oo lagu xirayo cognate ligand laminin natiijooyinka tyrosine fosfooraska ee ujeeddada PPPY-ku-xidhan ee β-DG892.Fosforyaalka Tyrosine halkan waxa ay kor u qaadaa kala dirida dystrophin, kaas oo roga isku-dhafka DGC.Jir ahaan, habkan si heer sare ah ayaa loo habeeyey, kaas oo ka maqan dystrophy muruqa82, inkastoo hababka hoose ee xakameynaya habkan aan si buuxda loo fahmin.
Fidinta wareegga wareegga ayaa la muujiyay si uu u dhaqaajiyo waddooyinka ERK1/2 iyo AMPK iyada oo loo marayo isku-dhafka dystrophin iyo borotiinka la xidhiidha plectin83.Si wada jir ah, plectin iyo dystroglycan ayaa looga baahan yahay ma aha oo kaliya inay u dhaqmaan sidii shaxan, laakiin sidoo kale inay ka qaybqaataan mechanotransduction, iyo garaaca plectin waxay keenaysaa hoos u dhac ku yimaada waxqabadka ERK1/2 iyo AMPK83.Plectin waxa kale oo ay ku xidhaa cytoskeletal filament desmin, iyo desmin xad-dhaaf ah ayaa la muujiyey si ay u wanaajiso phenotype cudurka ee mdx:desmin iyo mdx jiirarka, DMD84 qaab jiirka garaaca double.La falgalka β-DG, plectin waxay si dadban DGC ugu xidhaysaa qaybtan cytoskeleton.Intaa waxaa dheer, dystroglycan waxay la falgashaa factor factor koritaan receptor-ku xidha borotiinka 2 (Grb2), kaas oo la og yahay inuu ku lug leeyahay dib u habeynta cytoskeletal85.Firfircoonida Ras by integrin ayaa la tusay in la dhexdhexaadiyo iyada oo loo marayo Grb2, kaas oo laga yaabo in uu bixiyo dariiqa suurtagalka ah ee wada hadalka u dhexeeya isdhexgalka iyo DGC86.
Isbeddellada hidde-sideyaasha ku lug leh α-DH glycosylation waxay horseedaan waxa loogu yeero dystrophy muruqa.Dystroglycanopathies waxay muujinayaan kala duwanaanshiyaha kiliinikada laakiin inta badan waxaa sababa khalkhal ku yimaada isdhexgalka α-DG iyo laminin α277.Dystrophiglicanoses ee uu keeno isbeddellada aasaasiga ah ee DAG1 guud ahaan aad bay dhif u yihiin, malaha sababtoo ah waxay yihiin dilaa uurjiif ah87, sidaas awgeed waxay xaqiijinayaan baahida loo qabo xiriirka gacanta ee ECM.Tani waxay ka dhigan tahay in badi cudurada glycan dystrophic ay sababaan isbeddellada borotiinka ee labaad ee la xidhiidha glycosylation.Tusaale ahaan, isbeddellada ku jira POMT1 waxay sababaan xanuunka Walker-Warburg syndrome oo aad u daran, kaas oo lagu garto anencephaly oo si muuqata u gaabisay rajada nolosha (in ka yar 3 sano)88.Si kastaba ha ahaatee, isbeddellada FKRP waxay inta badan u muuqdaan sida dystrophy muruqa guntin-xirdle (LGMD), kaas oo caadi ahaan ah (laakin mar walba) yara khafiif ah.Si kastaba ha ahaatee, isbeddellada ku jira FKRP ayaa la muujiyay inay yihiin sabab naadir ah oo WWS89 ah.Isbeddello badan ayaa lagu aqoonsaday FKRP, kaas oo beddelka aasaasaha (c.826>A) uu inta badan sababa LGMD2I90.
LGMD2I waa dystrophy muruqa oo yara khafiif ah kaas oo cudur-qaadistiisu ku salaysan tahay carqaladaynta xidhiidhka ka dhexeeya matrix-ka unugyada ka baxsan iyo cytoskeleton-ka unugyada.In yar oo cad ayaa ah xidhiidhka ka dhexeeya genotype iyo phenotype ee bukaannada leh isbeddellada hiddo-wadahan, runtiina fikraddan waa mid lagu dabaqi karo borotiinnada kale ee DSC.Waa maxay sababta bukaannada qaar ee qaba isku-beddelka FKRP ay u muujiyaan nooc jireed oo la socda WWS halka kuwa kalena ay qabaan LGMD2I?Jawaabta su'aashan waxay ku jiri kartaa i) tallaabada dariiqa glycosylation ee uu saameeya isbeddelka, ama ii) heerka hypoglycosylation tallaabo kasta oo la qaado.Hypoglycosylation of α-DG waxa laga yaabaa inay wali ogolaato heerka isdhexgalka ee ECM taaso keenaysa nooc guud oo khafiif ah, halka kala-baxa xuubabka hoose ay kordhiso darnaanta phenotype cudurka.Bukaannada qaba LGMD2I waxay sidoo kale horumariyaan DCM, inkastoo tani ay ka yar tahay dukumeentiga DMD, taas oo dhiirigelinaysa degdegga ah ee fahamka isbeddelladan marka la eego macnaha wadnaha.
Qaybta hoose ee sarcospan-sarcoglycan waxay kor u qaadaa samaynta DHA waxayna si toos ah ula falgashaa β-DH.Waxaa jira afar sarcoglycans oo unidirectional ah unugyada wadnaha: α, β, γ, iyo δ91.Waxaa dhawaan lagu sifeeyay in c.218C>T isu-beddelka khaldan ee exon 3 ee hidda-wadaha SGCA iyo qayb ka mid ah tirtiridda heterozygous ee exons 7-8 ay sababto LGMD2D92.Si kastaba ha ahaatee, kiiskan, qorayaashu ma qiimeynin phenotype wadnaha.
Kooxaha kale waxay ogaadeen in SGCD ee porcine93 iyo mouse94 moodooyinka ay keenaan hoos u dhigista muujinta borotiinka ee sarcoglycan subcomplex, carqaladeynaysa qaab dhismeedka guud ee DGCs oo u horseedaya DCM.Intaa waxaa dheer, 19% dhammaan bukaannada qaba SGCA, SGCB, ama isbeddellada SGCG ayaa lagu soo warramey inay qabaan cudurka wadnaha oo fidsan, iyo 25% dhammaan bukaannada ayaa sidoo kale u baahday taageerada neefsashada95.
Isbeddellada soo noqnoqda ee sarcoglycan (SG) δ waxay keentaa dhimista ama maqnaanshaha dhammaystiran ee dhismayaasha sarcoglycan iyo markaa DGC ee unugyada wadnaha waxayna mas'uul ka yihiin LGMD iyo DCM96 ee la xidhiidha.Waxa xiisaha lihi leh, isbeddellada xun-xun ee SG-δ waxay gaar u yihiin habka wadnaha iyo xididdada dhiigga waana sababta keenta xanuunka wadnaha ee qoyska97.SG-δ R97Q iyo R71T isbeddellada xun-xun ayaa la muujiyey inay si adag ugu muujiyeen wadnaha wadnaha ee jiirka iyada oo aan laxaad lahayn guud ahaan DGC98.Si kastaba ha ahaatee, unugyada wadnaha ee sidda isbeddelladan ayaa aad ugu nugul dhaawaca sarcolemma, ka bixitaan, iyo cillad farsamo oo hoos timaada cadaadiska farsamada, oo waafaqsan nooca DCM98.
Sarcospan (SSPN) waa 25 kDa tetraspanin oo lagu meeleeyay sarcoglycan subcomplex waxaana la rumeysan yahay inuu u adeego sidii borotiinka 99,100.Sida lakabka borotiinka, SSPN waxay dejisaa meelaynta iyo glycosylation ee α-DG99,101.Xad-dhaafka ah ee SSPN ee moodooyinka jiirka ayaa la ogaaday inay kordhiso isku xidhka u dhexeeya muruqa iyo lamininka 102.Intaa waxaa dheer, SSPN ayaa la muujiyey inay la falgasho isku-dhafan, iyada oo soo jeedinaysa heerka is-dhaafsiga u dhexeeya labada feeraha, DGC, iyo qaab-dhismeedka glycoprotein-integrin-talin-vinculin 100,101,102.garaacista SSPN waxay sidoo kale keentay korodhka α7β1 ee muruqa lafaha jiirka.
Daraasad dhowaan la sameeyay ayaa muujisay in sarcospan-ka xad-dhaafka ah ay kor u qaaddo korriinka iyo glycosylation of α-DG ee unugyada wadnaha si madax-bannaan oo ka madax bannaan galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) garaaca moodada mdx mouse ee DMD, taas oo yareyneysa cudurka phenotype 101. Kordhinta glycosylation ee isku dhafan ee dystroglycan ECM, oo markaa inta badan yaraynaysa cudurka.Waxaa intaa dheer, waxay muujiyeen in sarcospan-ka xad-dhaafka ah ay yareyso isdhexgalka β1D integrin ee DGCs, taasoo muujineysa doorka suurtagalka ah ee sarcospan ee nidaaminta isku-dhafka 'integrin complexes101.
Syntrophins waa qoys ka kooban borotiinno yaryar (58 kDa) kuwaas oo ka soo jeeda DGC-yada, laftoodu ma laha dhaqdhaqaaq enzymatic gudaha ah, oo u adeega sida adapters molecular103,104.Shan isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 iyo γ-2) ayaa la aqoonsaday oo muujinaya muujinta unugyada gaarka ah, oo leh α-1 isoform oo inta badan lagu muujiyay unug muruqa ah 105.Syntrophins waa borotiinada adabtarada muhiimka ah ee fududeeya xidhiidhka ka dhexeeya dystrophin iyo molecules signaling, oo ay ku jiraan neuronal nitric oxide synthase (nNOS) ee muruqa lafaha106.α-syntrophin waxay si toos ah ula falgashaa dystrophin 16-17 spectrin spectrin repeat domain, taas oo markaa ku xidhan nNOS106,107 PDZ-binding motif.
Syntrophins sidoo kale waxay la falgalaan dystrobrevin iyada oo loo sii marayo PH2 iyo SU xidhitaanka domains, waxayna sidoo kale la falgalaan cytoskeleton actin 108.Runtii, syntrophins waxay u muuqdaan inay door muhiim ah ka ciyaaraan xakamaynta dhaqdhaqaaqa cytoskeletal, iyo α iyo β isoforms waxay awoodaan inay si toos ah ula falgalaan F-actin 108 sidaas darteed waxay u badan tahay inay door ka ciyaaraan xakamaynta xoogga iyo biomechanics ee gacanta saamayn.Intaa waxaa dheer, syntrophins ayaa la muujiyay si ay u habeeyaan cytoskeleton iyada oo loo marayo Rac1109.
Habaynta heerarka syntrophin ayaa dib u soo celin kara shaqada, iyo daraasad dhowaan la isticmaalay oo la adeegsanayo mini-dystrophin ayaa muujisay in dhismaha ΔR4-R23 / ΔCT uu awood u leeyahay inuu dib u soo celiyo α-syntrophin iyo sidoo kale borotiinnada kale ee DGC ilaa heerar u dhigma WT mdx cardiomyocytes.
Marka lagu daro doorka ay ku leeyihiin nidaaminta cytoskeleton, syntrophins ayaa sidoo kale si fiican loo diiwaangeliyay nidaamka ion channels 111,112,113.Mawqifka PDZ-ku-xidhka ee syntrophins wuxuu nidaamiyaa kanaalka Nav1.5111 ku-tiirsanaanta ku-tiirsanaanta wadnaha, kaas oo door muhiim ah ka ciyaara sameynta kicinta wadnaha iyo xakamaynta.Waxa xiiso leh, qaabka mdx mouse, kanaalka Nav1.5 ayaa la ogaaday in la hoos u dhigay iyo wadna xanuunka wadnaha ayaa laga helay xayawaanka 111.Intaa waxaa dheer, qoys ka mid ah kanaalka ion ee makaaniska, kanaalka soo-dhoweynta ku-meel-gaarka ah (TRPC), ayaa lagu muujiyay in lagu xakameynayo α1-syntrophin ee nudaha wadnaha 113 iyo TRPC6 xannibaadda ayaa lagu muujiyay si loo hagaajiyo arrhythmias ee qaabka jiirka DMD112.Kordhinta dhaqdhaqaaqa TRPC6 ee DMD ayaa lagu soo warramey inay keento wadna xanuunka wadnaha, kuwaas oo la nafiso marka lagu daro PKG 112.Farsamo ahaan, dhimista dystrophin waxay kor u qaadaa qulqulka fidsan ee [Ca2 +] i kaas oo u dhaqma kor u kaca TRPC6 si uu u dhaqaajiyo, sida lagu muujiyay cardiomyocytes iyo unugyada muruqyada siman ee xididdada112,114.Dhaqdhaqaaqa TRPC6 si ay u fidiso waxay ka dhigaysaa makaanosensor weyn iyo bartilmaameedka daaweynta ee DMD112,114.
Luminta dystrophin waxay keentaa lysis ama xakamaynta calaamadsan ee dhammaan isku-dhafka DGC, iyada oo luminta soo socota ee hawlo badan oo ka hortag ah iyo mechanotransduction, taasoo keentay masiibada phenotype ee lagu arkay unugyada muruqa ee DMD.Sidaa darteed, waxay noqon kartaa mid caqli gal ah in la tixgeliyo in RSK-yadu ay si wadajir ah u shaqeeyaan iyo in qaybaha shakhsi ahaaneed ay ku xiran yihiin joogitaanka iyo shaqeynta qaybaha kale.Tani waxay si gaar ah run ugu tahay dystrophin, taas oo u muuqata in looga baahan yahay isu-ururinta iyo meelaynta dhismaha sarcolemma ee ku jira cardiomyocytes.Qayb kastaa waxay ka ciyaartaa door gaar ah si ay uga qayb qaadato xasilinta guud ee sarcolemma, meelaynta borotiinnada muhiimka ah ee muhiimka ah, nidaaminta kanaalka ion iyo muujinta hidda-wadaha, iyo luminta hal borotiinka ah ee DGC waxay keenaysaa habacsanaan ku yimaada dhammaan myocardium.
Sida kor ku cad, borotiinno badan oo DGC ah ayaa ku lug leh farsamaynta iyo calaamadaynta, iyo dystrophin ayaa si gaar ah ugu habboon doorkan.Haddii DGC ay ku taal feeraha, tani waxay xaqiijinaysaa ra'yiga ah inay ka qaybqaadato farsamaynta farsamada oo ay weheliso is-dhexgalka.Sidaa darteed, DGC-yada jir ahaan waxay maraan wareejinta xoogga anisotropic waxayna ka qaybqaataan habaynta makaanosensory iyo cytoskeletal ee microenvironment intracellular intracellular, oo la socota moodalka kacsanaanta.Intaa waxa u dheer, Dp427m waxa ay soo saartaa xoogaga biomechanical-ka ee imanaya iyada oo balaadhinaysa soo noqnoqoshada spectrin gudaha xudunta u ah xudunta u ah, iyada oo u shaqaynaysa sidii makaanoprotector iyada oo la ilaalinayo 25 pN xoog furfuran oo ka badan baaxad 800 nm ah.Marka la kala qaybiyo, dystrophin waxa ay awood u leedahay in ay "dejiso" xoogga foosha-nasinta ee ay soo saarto wadnaxanuunyada10.Marka la eego kala duwanaanshaha borotiinnada iyo phospholipids ee la falgala spectrin soo celinta domains, waxaa xiiso leh in la qiyaaso in spectrin ku celcelinta soo noqnoqota ay wax ka beddesho kinetics-ka xirmada borotiinnada makaaniska si la mid ah kan 116,117,118.Si kastaba ha ahaatee, tan weli lama go'aamin waxaana loo baahan yahay baaritaan dheeraad ah.